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对抗类风湿关节炎 天然药物长大节点

发布时间:2018/12/13

  类风湿关节炎(RA)是以对称性、多发性关节炎为主要表现的全身性疾病,属世界范围的常见病,我国的患病率为0.3%~0.4%。任何年龄均可发病,多见于30~50岁的女性。RA的病理改变主要是滑膜炎,细胞因子、炎性介质及基质金属蛋白酶在整个病理过程中起着重要作用。但是,RA的病因仍不清楚,因而没有针对性很强的治疗药物。治疗RA的药物较多,基本上可以分为以下几类:非甾体抗炎免疫药(NSAIIDs)、慢作用抗风湿药(SAARDs)、肾上腺皮质激素、生物制剂、中药制剂和其他药物。

  目前,在临床上使用化学药物治疗类风湿关节炎RA已取得了一定的成效,短期疗效尤为显著,但易反复,不良反应多,价格昂贵。近年来,天然药物有效成分抗RA作用已成为研究热点,大量的药理学研究表明,苷类,包括雷公藤多苷、白芍总苷、木瓜苷、三七总皂苷等,生物碱类,包括青藤碱、乌药总皂苷、川芎嗪,还有黄酮(木犀草素、槲皮素、异柄苣素)及以青蒿素为代表的萜类等,这些天然药物具有抗炎、镇痛和免疫调节等作用,其抗RA的效果显著,且具有毒性低、取材广、www.578.me价格低等优点,给RA 患者带来了希望。

  雷公藤多苷(TG)是从雷公藤植物根中提取的总苷,有效成分为环氧二萜内酯类化合物,如雷公藤红素、雷公藤内酯醇等,具有止痛、免疫抑制、抗炎、抗增殖等多种药理作用, 是目前治疗RA 疗效最确切的药物之一。研究发现,TG主要通过以下作用机制改善RA 的症状:

  一是抑制滑膜组织中趋化因子及细胞因子的表达;二是抑制RA患者血清中炎性细胞因子的表达,如抑制TNF-α,促使血清中抗炎细胞因子IL-4水平升高;三是抑制RASF 的增殖,诱导RA滑膜细胞凋亡。

  白芍总苷(TGP)来自毛茛科植物芍药的干燥根,主要含有芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等,具有镇痛、抗炎和免疫调节等药理作用,已作为第一只抗炎免疫调节药上市。

  TGP 通过抑制滑膜成纤维细胞的增殖及细胞分泌因子IL-1、T NFα及PGE2的产生来抑制胶原诱导型关节炎关节破坏;同时诱导Th1细胞耐受,激活Th2、Th3 细胞使T细胞自身功能稳定,从而达到治疗RA的目的。

  木瓜苷(GCS)是从贴梗海棠的果实中提取的有效成分,具有较强的抗炎、镇痛和免疫调节等药理作用。GCS作用的主要靶细胞是关节滑膜细胞,它可显著降低佐剂性关节炎大鼠致炎关节滑膜细胞的PGE2和T NFα的水平,抑制细胞亢进的代谢、增殖和分泌功能而达到治疗作用。

  有研究者对用木瓜治疗的300 例类风湿关节炎患者临床观察发现,其对RA治疗总有效率达到85.26%,显效率达53%,与诺松对照组比较,两者疗效无显著差异,证明其对RA具有良好的治疗作用。

  三七总皂苷(PNS)是三七的主要活性成分,具有镇痛、抗炎、免疫抑制等药理作用。

  实验证明,PNS能显著抑制由脂多糖诱导的AA大鼠腹腔巨噬细胞炎性细胞因子的产生;也能抑制LPS诱导的AA大鼠腹腔巨噬细胞产生T NFα、IL-1及IL-6,从而缓解RA的症状。

  青藤碱(SIN)是从防已科粉防已属植物青藤和毛青藤干燥藤茎中提取出来的单体生物碱,具有明显的镇痛、抗炎、免疫抑制等多种药理作用,临床用于治疗RA有较好的疗效, 总有效率达85%左右。实验证明,SIN主要通过以下作用机制来抗RA:

  一是通过抑制NF-kB 活化从而降低滑膜炎症中炎性细胞因子IL-1β、TNFαmRNA等表达;二是显著抑制突变型p35的表达,从而抑制CIA大鼠滑膜细胞增殖,促进细胞调亡;三是抑制趋化因子受体蛋白和mRNA的表达。

  乌药总生物碱(TARL)系樟科植物乌药干燥块根的有效组分,能抑制T细胞和巨噬细胞的异常活化,从而发挥其抗炎、镇痛等药理作用。TARL能阻断NF-kB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路,抑制巨噬细胞产生炎症介质;减少抗型胶原蛋白IgG 抗体的产生,抑制T细胞活化和增殖从而减轻炎症。

  川芎嗪(TM P)为川芎的干燥根茎的提取物,具有止痛、抗炎等药理作用,目前临床已用于老年RA 患者。

  TM P 抗RA 有以下几个途径:一是抑制滑膜细胞TNF-的表达;二是通过抑制滑膜VEGF 的表达,从而抑制血管病理性增生;三是抑制T淋巴细胞活化和增殖。

  木犀草素(LT)是一种天然的四羟基黄酮化合物,具有消炎、抗过敏、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理活性。LT能显著性抑制LPS诱导的炎症介质PGE2 的生成,降低NF-kB 的DNA 结合活性;下调LPS 诱导的COX-2mRNA、NF-kB和COX-2蛋白的表达;同时抑制非金属蛋白酶1、3的分泌,IL-6、IL-8、IL-15和TNFα的表达,从而抑制膜成纤维细胞的增殖。

  槲皮素(QT)是一种天然黄酮类化合物,来源广泛,有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和清除自由基等多种生物活性。QT可通过抑制NF-kB 的生物活性,从而显著减少组织中NF-kB 参与产生的相关细胞因子;在存在氧化应激反应相关疾病的人体内,QT可显著抑制LPS诱导的TNF-α的产生、提高血浆的抗氧化程度,从而改善患者症状,但其在健康成人体内无此作用。

  异柄苣素(IP)为瓜馥木根中的有效成分。IP 通过抑制超氧阴离子的产生和抑制中性白细胞的激活,从而达到其抗RA 的作用。

  青蒿素(AT)为从青蒿叶中提取分离到的一种有效单体,本身无药理作用,但其衍生物双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿,是有过氧桥的新型倍半萜内酯化合物,具有抗炎、免疫抑制等作用。

  有学者发现,双氢青蒿素能明显抑制蛋白激酶B及NF-kB转录因子的活化而促进关节滑膜细胞凋亡。双氢青蒿素与非甾体抗炎药物布洛芬配伍能加强其降低AA大鼠关节滑膜IL-1,TNFα表达的能力,从而缓解RA症状。青蒿琥酯能抑制Akt的活化、肿瘤坏死因子诱导的IL-1β、IL-6和IL-8的产生等,从而使AA病情得到缓解。

  此外,多种天然药物的有效成分都具有一定的抗RA 作用,如苷类中柴胡皂苷、黄芪总苷、红毛五总苷、山茱萸总苷、竹节参总苷;生物碱类的马钱子碱、粉防己碱、苦参碱; 黄酮类的野菊花总黄酮;多糖类的灵芝多糖、虫草多糖;挥发油类的乙酸龙脑酯;醛酮类的鱼腥草素、姜黄素;有机酸类的甘氨胆酸以及一些植物中的蛋白、蛋白酶等。它们来源广泛, 抗RA的机制还需进一步研究证实。

  近日,由恒瑞医药研制的一类新药艾瑞昔布片及原料获得国家食品药品监督管理局颁发的《新药证书》及《药品注册批件》。艾瑞昔布是新一代非甾体抗炎类药。

  昔布类药物是一种非甾体抗炎药,能选择性抑制COX-2,解决了传统药物同时抑制COX-1和COX-2而导致严重副反应(胃肠道损伤等)的问题,竞争优势明显,是非甾体类抗炎药的首选品种。艾瑞昔布是恒瑞与中国医学科学院药物研究所联合研制开发的一类新药,用于治疗骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)。

  全球首只COX-2抑制剂为辉瑞的西乐葆,于1998年获得美国FDA批准上市,被誉为“里程碑式”新药。1999年,由默沙东研发的万络也获FDA批准上市,二者迅速成为国际医药市场上年销售额均超过10亿美元的重磅药物。但2004年8月,因患者心肌梗塞和心脏猝死的危险性增加,当年10月,默沙东宣布将万络从全球市场中撤出,COX-2抑制剂面临了空前的信任危机,COX-2抑制剂的临床价值首次遭受质疑。

  COX-2抑制剂经历一系列退市风波的背景下,西乐葆凭借较高的安全性而得以在市场生存,销售额经历了2003~2005年的波动后已经逐渐保持稳定增长,2009年全球销售额达23.83亿美元。2005年2月,美国FDA专家委员会召开了名为“罗非昔布/COX-2抑制剂安全性评估”的听证会,认为在妥善考虑药品使用的适当性前提下,COX-2抑制剂利大于弊,仍是值得推荐的类风湿性关节炎一线用药。

  国内类风湿关节炎尚无优势治疗药品。据卫生部统计,我国类风湿性关节炎发病率为8.6%。~9.6%。,属自身免疫性疾病,70%的患者2年后可致残,目前尚无治愈与除根性疗法,只能通过长期用药缓解症状。艾瑞昔布作为COX-2抑制剂在抗炎镇痛药物领域的比较优势可以保证其未来的成长空间。(生物谷

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  王伯初——重庆大学——生物制药工程(天然药物)、植物生物力学和组织工程等

  陈国南——福州大学——食品安全关键技术、海洋环境监测技术、生物大分子的发光探针、毛细管电泳和电色谱、天然药物有效成分及生物活性物质的分离检测等

  赵昱——浙江大学——中药与天然药物化学,重要先导化合物的全合成、结构改造、构效关系研究,重要中药材活性成分或天然药物的生物转化,生物活性筛选研究,以及计算机辅助现代化中药与天然药物设计等。

  王晓玲——西南民族大学——天然药物和传统中草药的化学成分及生物合成途径研究,以及人工合成;化学方法在中草药的质量控制中的应用等。

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